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朱教授将为您展示胆管癌精准治疗的时代魅力！
胆道肿瘤(BTC)仅占消化道肿瘤的3%左右，属于“小众”肿瘤，但其死亡率高，预后差，病因尚不明确。如果肝癌、胰腺癌成为“癌中之王”，胆道肿瘤堪称“王中之王”。根据发病部位，BTC可分为胆囊癌(GBC)和肝外胆管癌(CCA)。CCA多为肝外胆管癌(eCCA)，但国内外资料显示肝内胆管癌(iCCA)的发病率呈上升趋势。
在2022年CSCO胆管癌学术年会上，江苏省立医院朱教授介绍了精准检测和分子分型在胆管癌治疗领域的研究进展，为胆管癌精准治疗的进一步尝试和推广带来了新视野。
朱教授向现场报道
精确治疗在胆管癌中的应用方兴未艾。
胆管癌的病因不明，相关危险因素包括胆总管囊肿、肝硬化、胆总管结石、乙肝病毒等。iCCA发病率增加可能与二型糖尿病、肝硬化、酒精性肝病和胆石症发病率增加有关。
组织病理学和/或细胞学检查是诊断BTC的唯一依据和金标准。ERCP下脱落细胞刷检是胆囊癌病理诊断的首选方法。然而，活检和刷检的灵敏度较低。当结果为阴性或不明确时，可考虑ERCP引导下活检或内镜超声引导下细针穿刺。
许多BTC患者处于晚期，已经失去了手术的机会。因此，系统治疗在BTC治疗中占有重要地位，化疗仍是BTC治疗的基石。
近年来，精准治疗理念不断推广，检测技术不断完善，靶向、免疫等精准治疗手段方兴未艾。然而，BTC是一种在基因组、表观遗传和分子水平具有高度异质性的肿瘤，传统的组织病理学分类难以满足精准医学时代的需求。具有相同病理形态的BTC患者通常具有不同的药物反应和预后，因此迫切需要一种新的分类方法，能够准确反映肿瘤发生发展各阶段的生物学特征，并准确预测其生物学行为以指导临床实践。
基因检测指导下的胆管癌精确治疗
近年来，国内外各大指南中都介绍了BTC分子分型，包括根据不同靶点和分子分型指导药物选择的方案。
2020年至2022年BTC相关指南
BTC的不同地区有不同的分子类型。因此，在选择治疗方案时，要考虑不同部位肿瘤组织的特点，采用“伞状”模式，即“同病异治”的精准治疗模式，即将同一种肿瘤根据不同的分子标志物分层，然后分别给予相应的靶向药物治疗。虽然只有约25%的BTC患者能够通过基因检测筛选出相应的靶向药物治疗方案，但在46名多线治疗失败的BTC患者中，56.8%的患者在基于基因突变靶点的治疗后实现了PFS获益，这极大地改变了人们对BTC治疗的认识。
BTC在不同的部位有不同的分子分型。
1.BTC的常见靶基因
1.FGFR基因
编码成纤维细胞生长因子受体，参与血管生成、细胞增殖、迁移和抗凋亡。常见的突变类型包括基因扩增/融合/缺失突变。
首个FGFR抑制剂培美替尼(Pemigatinib)在全球多中心II期临床试验FIGHT-202和中国相关临床试验NCT04256980中对CCA患者显示出显著疗效。中位无进展生存期(PFS)超过6个月。该药物于2020年4月在FDA批准上市，2022年4月在中国批准上市。其用于治疗患有晚期、转移性和不可手术的胆管癌的成年患者，这些患者已经接受了至少一种全身性治疗
随后，各种FGFR抑制剂如雨后春笋般出现。2021年，FDA批准了第二种BTC靶向药物Infigratinib。此外，还有许多FGFR抑制剂在BTC进行临床试验。在2021年的CSCO指南中，建议FGFR2融合/重排BTC患者使用培美他尼/infigratiib(由III级专家推荐，2A证据等级)。
因此，靶向药物的引入是基于精确的基因检测。
2.IDH1基因
iCCA中异柠檬酸脱氢酶突变率较高，常见突变位点为R132C突变(63.5%)。
IDH1抑制剂Ivosidenib的三期临床试验ClarIDHy取得了显著的效果。在187名BTC患者中，中位PFS和mOS分别为2.7个月和10.3个月，这将死亡风险降低了63%。该药于2021年被FDA批准上市，同年被写入CSCO指南：Ivosidenib被推荐用于IDH1突变的BTC患者。
3.NTRK融合基因
可见于多种实体瘤，在CCA中发生率约为0.75%，融合形式多种多样。NGS探测是最好的策略。虽然发生率低，但一旦检测到突变，肿瘤对相关药物的反应很高。研究表明，拉罗替尼对不同癌症类型的NTRK融合患者的客观缓解率(ORR)为75%，恩曲替尼为57.4%。
4.BRAF突变
可见于多种实体瘤，BTC BRAF V600E突变率约为3%-22%。以BRAF甲乙素为靶点的联合治疗显示了良好的疗效，BTC的ORR为46%。2021年，CSCO指南提出，BRAF V600E突变的BTC患者应接受达拉非替尼和曲美替尼的联合治疗(II级专家建议，2A证据级)。
5.HER2基因异常
它编码人表皮生长因子受体2，激活后能促进肿瘤细胞的生长、增殖和存活。大约5-20%的CAA患者有HER2基因突变，主要是扩增和20ins。NGS检测可以同时检测所有与疗效相关的靶突变信息，全面指导HER2基因异常的治疗。对于BTC患者，与乳腺癌和胃癌相比，BTC应该用更强的抗HER2基因异常治疗。
MyPathway research发表了Pertuzumab曲妥珠单抗治疗HER2转移性CCA的数据，其中eCCA的OOR为29%，PFS PFS为6.8个月。GBC的OOR为31%，PFS为4.2个月。此外，双抗体ZW25和奈拉蒂尼是潜在的治疗选择。
6.HRD基因
同源重组修复缺陷(HRD)是DNA损伤修复的重要机制之一，BRCA1/2是常见的突变位点。研究表明，BRAC1/2突变的iCCA患者可以从奥拉帕尼中获益。
二、BTC免疫治疗的重要生物标志物
TMB和MSI是BTC免疫疗法两个重要的生物标志物。
Pembrolizumab被批准用于具有MSI-H/TMB-H的泛实体瘤患者。BTC的MSI-H/TMB-H阳性率仅为2%左右，但阳性患者对相应靶向药物的ORR相当可观(分别为40.9%和30.3%)。NGS作为一种新的MSI和TMB检测方法，具有覆盖面广、成本效益比高等优点。
多组学帮助胆管癌更全面的分子分型。
BTC的分型已经从传统分型发展到分子分型：临床分型组织病理学分型DNA分子分型多组学精细化分子分型。
胆管癌的分类和演变
基于肿瘤微环境：STIM分类器根据肿瘤微环境的特点将BTC分为经典免疫型、炎症兼职型、肝干细胞型、经典肿瘤型、沙漠型五种类型。不同类型的肿瘤微环境具有独特的特征，或可指导药物使用。
基于肿瘤微环境的BTC分子分型
基于单细胞转录组学，从单细胞水平揭示了iCCA的两种分子亚型：S100P和SPP1分别是门静脉导管型和外周导管型iCCA的最佳标记。两种亚型在临床病理特征、基因调控网络、免疫浸润等方面存在显著差异，这也为今后了解不同细胞来院的iCCA以及分子靶向治疗的选择奠定了理论基础。
以蛋白质组学为基础，建立了以蛋白质组为核心的iCCA患者分子分类：炎症型(S1)、间质型(S2)、代谢型(S3)和分化型(S4)。这四种亚型在临床特征、基因组、免疫微环境方面各有特点
S2:高淋巴结转移，TP53突变，成纤维细胞富集；
S3: HBV感染；
S4: CA19-9较低，转移较少。
蛋白亚型与预后显著相关，S1预后最差，S4预后最好，有望指导个体化治疗。
随着临床研究的不断进步和深入，BTC出现了许多靶向和免疫治疗靶点，如FGFR2、IDH1、HER2、BRAF、HRR、MSI和TMB等。指南和配方的公布，进一步推动了基因检测指导下的BTC精准治疗。
随着转录组、单细胞测序和蛋白质组学的发展，探索多组学的分子特征已成为精确诊断和治疗的趋势，更精确的BTC分子分型将为未来的靶向和免疫治疗奠定理论基础。
第一：医学癌症频道
作者：索尼娅
编辑：甜甜
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